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Home Bollettino AISP Archivio Vol. 3, N. 1, Marzo 2006 La prevenzione della pancreatite acuta post ERCP: review - II° parte: prevenzione endoscopica e farmacologica

La prevenzione della pancreatite acuta post ERCP: review - II° parte: prevenzione endoscopica e farmacologica

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Armando Gabbrielli
Servizio di Endoscopia Digestiva
Dipartimento di Malattie dell'Apparato Digerente
Università Campus Bio Medico
Roma
a.gabbrielli@unicampus.it

La prevenzione della pancreatite acuta post ERCP: review
II° parte: prevenzione endoscopica e farmacologica


Nella prima parte di questa review, uscita nel numero del bollettino AISP di Gennaio 2005, sono stati illustrati brevemente i fattori di rischio legati sia alla tipologia del paziente che alla tecnica endoscopica nella possibile genesi della complicanza più frequente della ERCP: la pancreatite acuta. In questa seconda parte analizzeremo le possibili contromisure sia esse legate a particolari accorgimenti endoscopici eseguiti durante la procedura endoscopica stessa o a possibili prevenzioni farmacologiche da attuare in particolar modo nei pazienti ad alto rischio.

Prevenzione endoscopica:
Posizionamento protesi pancreatiche.
Il posizionamento di protesi pancreatiche transfinteriche è un approccio al problema relativamente recente ma che va sempre di più conquistandosi un ruolo di primo piano. Il ruolo della protesi pancreatica è quello di mantenere un efficace drenaggio del dotto pancreatico alterato dall'edema della zona papillare legato all'atto endoscopico (ampullectomia, sfinterotomia biliare e/o pancreatica). Sono stati pubblicati numerosi studi (almeno 5 randomizzati e 7 caso-controllo ed 1 meta-analisi) sulla reale efficacia del posiziamento di protesi pancreatiche (1-9). Per quanto questi studi abbiano arruolato una popolazione piuttosto eterogenea di pazienti, tutti quelli con un numero di pazienti >30 hanno dimostrato l'efficacia del posizionamento della protesi pancreatica nella prevenzione della PA: range 0-20% in quelli stentati vs range 6-67% in quelli non stentati. La maggiore limitazione di tutti questi studi è l'assenza di una analisi intention to treat (i pazienti nei quali il posizionamento della protesi pancreatica era fallito venivano esclusi dallo studio). Nello studio di Fogel (1) è stata riportata una differenza statisticamente significativa tra i 2 gruppi (stent vs non stent: 28.2% delle quali 5.4 severe vs 13.5% 0.4 severe) e in aggiunta un trend positivo nei pazienti nei quali la protesi pancreatica veniva posizionata prima della sfinterotomia vs quelli nei quali la protesi veniva posizionata dopo. Importante è notare che il posizionamento di protesi pancreatica azzera praticamente il rischio di pancreatiti acute severe o necrotizzanti. In tutti gli studi riportati (esperienze in circa 1500 pazienti) è stato riportato solo un caso di pancreatite severa con stent posizionato (10). Il limite di questa metodica è il possibile insuccesso nel posizionamento della protesi pancreatica che in mani esperte può raggiungere il 5-10%. Per di più in un recente studio di Freeman (8) è stata riportata una elevata incidenza (2/3 dei pazienti) di pancreatiti acute moderate o severe nei pazienti nei quali vi era stato il fallimento nel posizionamento della protesi. Il posizionamento delle protesi pancreatiche necessita di una tecnica specifica specialmente nell'uso delle guide che devono sempre essere di quelle con punta idrofila curva per evitare di incannulare con la punta i dotti secondari. Un problema spesso posto dagli autori americani è il possibile ruolo delle protesi nel determinare danni ai dotti e al parenchima pancreatico. Le alterazioni riportate sono di solito di breve durata anche se non sono chiari i risultati a lungo termine (11,12,13). Due sono i fattori implicati nella genesi di questi danni: il diametro della protesi e la durata del posizionamento. Sono stati riportati minori danni con protesi di calibro minore di 3 Fr se paragonati a protesi di 5 o 6 Fr. Per il problema della durata del posizionamento dello stent gli autori americani suggeriscono di documentare l'avvenuta migrazione della protesi eseguendo una diretta addome o un nuovo esame endoscopico entro 2 settimane dalla procedura. E' stata suggerita la possibile utilizzazione di un drenaggio naso-pancreatico (3) che può essere rimosso senza una nuova procedura endoscopica. Svantaggi di questa metodica possono essere la relativa grandezza del drenaggio di 4-5 Fr e la scarsa tollerabilità dello stesso da parte del paziente. Per concludere, alla luce dei dati riportati dalla letteratura, il posizionamento di protesi pancreatiche di protezione si è dimostrato efficace nel prevenire la pancreatite in specialmodo in pazienti a rischio (p.es. disfunzione dello sfintere di Oddi, dopo ampullectomia endoscopica). Rimane ancora il dubbio su quali stent utilizzare e per quanto tempo (diametro dello stent, materiale, presenza di flap e distal pig per prevenire lo sposizionamento all'interno del dotto).

Prevenzione farmacologia:
Il razionale per l'utilizzazione di un farmaco nella prevenzione della pancreatite acuta post ERCP è nella sua capacità di intervenire a livello del meccanismo eziopatogenetico della pancreatite acuta ad uno dei suoi vari livelli. Alcuni meccanismi sono precipui di questa entità come il trauma a livello papillare da catetere, l'ostruzione al deflusso del succo pancreatico, il danno da ipertensione iatrogena duttale, l'introduzione di agenti infettivi e il danno da mezzo di contrasto. Altri meccanismi sono comuni a tutte le forme di pancreatite acuta come l'attivazione prematura degli enzimi pancreatici a livello intracellulare con attivazione della cascata infiammatoria comprese chemochine e citochine proinfiammatorie con conseguente risposta infiammatoria locale e sistemica. L'idea di una prevenzione farmacologia data da molti anni e molti sono stati gli agenti farmacologici testati con risultati spesso discordanti tra lavori randomizzati eseguiti in singoli centri e trial multicentrici. Uno dei problemi alla base di quasi tutti i lavori è l'inclusione nella popolazione anche di pazienti non selezionati con basso rischio di pancreatite che viene dimostrato anche dalla frequenza di PA nei gruppi controllo variabile tra l'1.6% ed il 17.7% (14,15). La loro inclusione rende difficile il raggiungimento da parte dei lavori di un potere statistico adeguato.
Agenti rilassanti lo sfintere di Oddi
La nifedipina (Ca-antagonista) si è dimostrata inefficace in 2 studi randomizzati (15,16). Stessi risultati sono stati ottenuti dalla applicazione topica di lidocaina (17). Risultati più incoraggianti sono stati ottenuti con la somministrazione di nitroglicerina in 2 studi (18,19) su pazienti con rischio medio.
L'inconveniente di questi 2 studi è l'elevata incidenza di PA nel gruppo controllo del 17.8 e 15%.
Antibiotici
Solo un lavoro è stato pubblicato, per altro con risultati confortanti, sulla utilizzazione di ceftazidime vs placebo in un randomizzato con una incidenza significativamente più bassa nel gruppo trattato (2.6 vs 9.4% p=0.009) (20).
Mezzi di contrasto a bassa osmolarità
Nessuno dei lavori pubblicati randomizzati ha mostrato anche solo dei trend positivi sulla utilizzazione di mezzi di contrasto nonionici.
Agenti bloccanti la cascata infiammatoria
Sono stati utilizzati in studi randomizzati controllati vari farmaci steroidei comprendenti metilprednisolone, idrocortisone e prednisone che non hanno dimostrato nessun beneficio (21,22). Nessun beneficio è stato riscontrato con l'utilizzazione degli inibitori delle xantine-ossidasi (inibendo la generazione di radicali liberi derivati dall'ossigeno) come l'allopurinolo o di inibitori del PAF (platelet activating factor) (modulando la risposta infiammatoria).
Sono stati pubblicati alcuni lavori, tra i quali anche una metaanalisi, sul possibile ruolo preventivo della interleuchina 10 (IL-10) mediante l'immunomodulazione della cascata proinfiammatoria (23,24,25). Il lavoro randomizzato di Deviere (23) ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa del rischio di PA con tutti e 2 i dosaggi utilizzati (3 e 5% vs 11% nel gruppo controllo: p<0.5). Nello studio di Dumot (24) i risultati positivi non sono stati confermati utilizzando una dose inferiore di IL-10. La meta-analisi di Singh (25) ha mostrato una efficacia del trattamento (7.1% vs 13.9%). Sono in attesa trial a larga scala randomizzati multicentrici per una conferma della utilità di questo farmaco.
Nel lavoro di Murray (26) l'utilizzazione del Diclofenc somministrato per via rettale immediatamente prima della procedura era associato con una diminuzione della incidenza di PA dal 15.5% (gruppo controllo) al 6.4% nel gruppo Diclofenac. Fattori limitanti di questo studio sono l'alta incidenza di PA nel gruppo controllo e la apparente inefficacia del Diclofenac nel gruppo di pazienti affetti da SOD associati al problema del possibile sanguinamento e della funzione renale.
Farmaci inibenti le proteasi pancreatiche
Primo farmaco della lista è l'eparina che ha anche azione favorente la microcircolazione pancreatica nelle pancreatici sperimentali. I 2 lavori pubblicati (27,28) hanno mostrato risultati contrastanti con il problema legato al possibile sanguinamento come conseguenza della sua somministrazione.
Il farmaco più promettente in questo gruppo è il Gabesato Mesilato farmaco non presente negli Stati Uniti che viene utilizzato routinariamente nella nostra nazione che è stata anche forse la più prolifica di lavori sulla sua utilizzazione in questo campo(29,30). Questi 2 lavori hanno mostrato una efficacia sulla prevenzione della PA utilizzando 2 regimi di somministrazione differenti. Il primo utilizzando 1 gm di Gabesato per via endovenosa somministrato da 30 a 90 minuti prima della ERCP per una durata di 12 ore mostrava una riduzione degli episodi di PA da 7.6% (controllo) a 2.4%. Il secondo con uno schema di somministrazione della durata di 6 ore con metà dosaggio mostrava risultati sovrapponibili. Due metaanalisi italiane dello stesso autore portavano a risultati contrastanti sulla reale efficacia del farmaco (31).
Il ruolo della possibile efficacia della somatostatina e del suo analogo long-acting octreotide sono stati oggetto di numerose pubblicazioni. Per quanto riguarda la somatostatina (farmaco non disponibile negli Stati Uniti) 2 meta-analisi dello stesso autore sono state pubblicate con risultati discordanti (31,32). Un recente lavoro di Arvanitidis (33) ha mostrato che una somministrazione della durata di 12 ore si è mostrata efficace nel ridurre la PA dal 9.8% nel gruppo controllo al 1.7% nei trattati. Negli studi pubblicati sull'octreotide (unico antiproteasico in commercio negli USA) non sono stati riscontrati benefici; paradossalmente alcuni studi hanno mostrato una incidenza dei PA superiore nei gruppi controlli con una possibile spiegazione nel ruolo dell'octreotide di aumento della pressione basale dello sfintere di Oddi (34).

CONLUSIONI
Alla luce di tutto quello scritto precedentemente si può dedurre che attualmente non è ancora possibile eliminare con certezza il rischio dell'insorgenza di PA dopo ERCP sia mediante accorgimenti legati alla stessa metodica endoscopica o a trattamenti farmacologici. Se ne deduce che il primo passo verso una sostanziale riduzione delle complicanze pancreatiche è dato dalla attenta selezione dei paziente anche alla luce delle possibili utilizzazioni di metodiche alternative e meno invasive come l'ecoendoscopia (EUS) o non invasive del tutto come la CP-RMN associata a stimolo con secretina nelle patologie primitive pancreatiche. Il posizionamento di protesi pancreatiche di piccolo diametro per breve tempo appare una metodica promettente in pazienti a rischio anche se tuttora gravata da difficoltà tecniche. L'utilizzazione di farmaci "di protezione" appare incoraggiante anche se un farmaco ottimale non è probabilmente ancora in commercio. I 2 farmaci più promettenti allo stato attuale (Gabesato e somatostatina) devono essere somministrati per 6-12 ore con aumento dei costi in specialmodo nel caso si dedcida di eseguire la procedura in regime di day hospital. Rimane comunque un problema più pratico per chi fa dell'endoscopia delle vie biliari e del pancreas la sua attività precipua: da un punto di vista legale siamo obbligati ad utilizzare farmaci o trattamenti che preveniscano l'insorgenza della PA post ERCP? Ma questo sarà argomento di una futura conversazione con Voi sempre da queste pagine.

 

Bibliografia

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